Cytokines, récepteurs des cytokines et voies de signalisation intracellulaire

L’effet des cytokines nécessite leur liaison à des récepteurs transmembranaires de surface des cellules cibles (Figure 3). Cette interaction cytokine/récepteur induit une cascade de signalisation cellulaire aboutissant à la réponse de la cellule cible à la cytokine. La transduction du signal apportée par la liaison de la cytokine à son récepteur débute par l’activation (phosphorylation) d’enzymes de type kinases liées aux récepteurs. Les récepteurs de cytokines forment une superfamille de récepteurs ayant des homologies de séquence (Figure 4). Un certain nombre de récepteurs de cytokines partage dessous-unités comme la chaîne γc, un des composants des récepteurs à l’IL-2, lL-4, IL-7, IL9 et IL-15.

La majorité des cytokines active le système de transduction de signal JAK-STAT composé du récepteur transmembranaire à la cytokine, couplé à une enzyme Januskinase (JAK) et une protéine de type STAT (signal transducers and activators of transcription) (Figure 3). Lorsque la cytokine se lie au récepteur, celui-ci change de conformation, ce qui active l’enzyme JAK, qui phosphoryle la protéine STAT, induisant la dimé-risation de STAT qui se dissocie du récepteur et migre dans le noyau. L’accumulation nucléaire de STAT et sa liaison à des promoteurs régulent la transcription des gènes cibles (Figure 3).

Figure 3. Transduction du signal cytokinique JAK/STAT. La fixationde la cytokine à son récepteur (1) active l’enzyme JAK avec plusieurs conséquences : autophosphorylation de JAK (2) ; phosphorylation des protéines STAT autorisant leur dimérisation et leur libération du récepteur (3) ; translocation de STAT dans le noyau (4) et fixation sur les promoteurs des gènes cibles (5) pour induire leur expression (6).

Chez l’homme, le système JAK-STAT comprend 4 JAK (JAK1-3 et la tyrosine kinase 2 [TYK2]) et7 STAT (STAT1-5a/b, 6). Chaque récepteur de cytokine recrute une combinaison propre de JAK/STAT et active donc des programmes cellulaires différents aboutissant à des réponses biologiques spécifiques du signal activateur (Figure 4).

Figure 4. Cytokines, récepteurs et transduction du signal impliquant la voie JAK/STAT. Vue des récepteurs de cytokines couplés aux protéines JAK et leurs différentes combinaisons.

Ces différentes combinaisons et les JAK préférentiellement engagées sont un point clé des réponses cellulaires à la cytokine ainsi qu’aux développements thérapeutiques utilisant l’inhibition de la transduction du signal des cytokines.L’inhibition d’une JAK donnée peut affecter les réponses à des cytokines différentes, ce qui explique à la fois leur efficacité et les effets secondaires observés.