Interaction entre le dysfonctionnement de la barrière cutanée, l’inflammation de type 2 et le prurit

Comme évoqué plus haut, c’est l’interconnexion complexe entre l’altération de la barrière cutanée, l’inflammation de la peau et le prurit quicrée un univers favorable au développement, à la progression et à la chronicité de la DA [2, 4] (Figure 7).

>| Altération de la barrière cutanée

En premier lieu, le processus inflammatoire accentue l’altération de la barrière cutanée. Les agents responsables sont les cytokines de type 2, IL-4 etIL-13, qui exacerbent la perte de différenciation des kératinocytes en diminuant la production de filaggrine et de loricrine, dont l’homéostasie est indispensable à la maturation d’une barrière fonctionnelle.

>| Inflammation de la peau

L’épiderme altéré soutient l’inflammation de type 2. Dans les kératinocytes de la peau lésionnelle, sont surexprimées les cytokines IL-25, IL-33 et la lymphopoïétine stromalethymique (TSLP) qui influencent l’immunité cellulaire dans le sens d’une production de cytokines de type 2 :

• la cytokine TSLP promeut l’expression des cytokines IL-4, IL-5 et IL-13 par les cellules T naïves. Par ailleurs, la TSLP est capable d’induire la surexpression de CCL17 et de CCL22 parles cellules de Langerhans ;

• TSLP et IL-25 poussent les cellules dendritiques à surexprimer OX40L (ligand de OX40),dont la liaison à son récepteur OX40 présent sur les LT induit la production de IL-4 et IL-13 ;

• IL-33 est aussi impliquée dans la promotion d’une immunité de type 2. Elle induit l’expression de OX40L par les ILC2. Les ILC2 résident dans la peau, et leur nombre est accru dans la peau lésionnelle de la DA ;

• IL-33 et IL-25 stimulent les cellules ILC2 et les focalisent sur une réponse LT2 en les orientant vers la production d’IL-13 et d’IL-5.

Figure 7. Mécanismes à l’origine des lésions de DA. Interactions entre la barrière cutanée, l’inflammation et le prurit dans la peau lésionnelle de la DA. L’altération de la barrière cutanée permet la pénétration dans l’épiderme des molécules en contact avec la peau. Les kératinocytes sont activés et produisent les alarmines TSLP, IL-25 et IL3-3 capables d’activer les ILC2. Les cellules dendritiques activent les LT2 spécifiques. LT2 et ILC2 produisent des cytokines de type 2 à l’origine du recrutement de leucocytes et de l’altération de la barrière épidermique à l’origine de la chronicité de la maladie. Les cytokines de type 2 peuvent aussi agir directe- ment sur les fibres nerveuses responsables du prurit.

>| Prurit

Les cytokines de type 2 sont pruritogènes dans la DA. Le prurit est l’un des symptômes les plus difficiles à vivre parle patient souffrant de DA et constitue une véritable atteinte à sa qualité de vie. Les interactions entre la barrière cutanée et l’inflammation de la peau participent aux mécanismes qui sous-tendent la genèse du prurit. Les données les plus récentes ont montré que l’épiderme de la peau lésée est le siège d’une innervation très accentuée.Le prurit dépend des fibres nerveuses sensorielles dont les corps cellulaires sont situés au niveau du ganglion spinal. L’extrémité des fibres se situe dans l’épiderme, le derme papillaire et autour des annexes de la peau. Elles sont activées au niveau de récepteurs spécifiques par des agents pruritogènes tels que l’histamine, certaines protéases, mais aussi les cytokines liées à l’inflammation, IL-31 tout particulièrement, IL-4, IL-13, la TSLP, l’endothéline 1 et la périostine. Outre les agents pruritogènes, d’autres mécanismes ont été mis à jour pour expliquer le phénomène de démangeaison intense propre à la DA :

• un seuil d’excitabilité des fibres sensorielles plus bas que la moyenne : les patients voient ainsi apparaître des démangeaisons en réponse à un stimulus qui ne devrait pas, dans des conditions normales, déclencher de réaction ;

• les astrocytes, sous-type des cellules gliales, sont aussi impliqués dans le prurit chronique : STAT3 est activé dans les astrocytes de la corne dorsale de la moelle épinière.